Авторы:
Elena Di Pierro и Francesca Granata (Италия)
Порфирия относится к группе заболеваний, представляющих интерес с точки зрения метаболизма и питания, поскольку они служат примером того, как метаболические манипуляции могут использоваться в терапевтических целях. Заболевание характеризуется нарушением синтеза гема, особенно в эритроцитах и печени. Специфические ферменты, участвующие в биосинтезе гема, напрямую зависят от достаточного уровня витаминов и минералов в тканях. Кроме того, микроэлементы, необходимые для выработки сукцинил-КоА и других промежуточных продуктов цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот), косвенно необходимы для метаболизма гема. В этом обзоре собраны статьи, в которых описывается состояние питания, приём пищевых добавок и особенности рациона пациентов с порфирией. Особое внимание уделяется терапевтическому использованию питательных веществ, которые могут способствовать или препятствовать развитию этой группы заболеваний.
Ключевые слова:
порфирия; питательные вещества; нутригеномика; метаболизм липидов и глюкозы; генетические факторы; диета; индивидуальное питание; метаболизм железа
- Введение
Порфирия — это группа наследственных метаболических нарушений в биосинтезе гема, в котором участвуют восемь функционально взаимосвязанных ферментов, необходимых для преобразования глицина и сукцинил-кофермента А в гем [1]. Гем необходим для синтеза различных гемопротеинов, которые образуются в ответ на метаболические потребности. На синтез гемоглобина в клетках-предшественниках эритроцитов приходится около 85 % суточного синтеза гема у человека. Большая часть остального приходится на гепатоциты, в первую очередь на синтез ферментов цитохрома P450 [2]. В эритроидных клетках синтез гема во время дифференцировки эритроцитов регулируется эритропоэтином и доступностью железа. В печени синтез гема регулируется по принципу отрицательной обратной связи внутриклеточным резервным пулом гема [3] (рис. 1).
Рисунок 1. Путь биосинтеза гема, порфирии и питательные вещества.
Селективная блокада определённых этапов ферментации приводит к избыточному производству и накоплению промежуточных продуктов синтеза гема, таких как 5-аминолевулиновая кислота (АЛК), порфобилиноген (ПБГ) и уро-, копро- или протопорфирины. Степень избыточного образования промежуточных продуктов зависит от степени стимуляции системы эндогенными или экзогенными факторами стресса, которые активируют ферменты 5-аминолевулинатсинтазу (ALAS-1 и ALAS-2), катализирующие первый этап биосинтеза гема [4].
Каждый тип порфирии имеет уникальную картину накопления и сопровождается характерными клиническими проявлениями. Данные свидетельствуют о том, что предшественники порфиринов (АЛК и ПГБ) вызывают симптомы, повреждая нейроны, а порфирины — повреждая кожу [5]. Порфирии классифицируются как острые, если у пациентов наблюдаются нейровисцеральные острые приступы, и как кожные, если у них наблюдаются волдыри или повышенная чувствительность кожи к свету.
Кроме того, порфирии классифицируются как печеночные или эритропоэтические в зависимости от основного места проявления дефицита ферментов и избыточной выработки предшественников гема [6]. Термин «острая печеночная порфирия» (ОПП) используется для обозначения четырех заболеваний: порфирии с дефицитом дегидратазы альфа-аминолевулиновой кислоты (АЛК), острой перемежающейся порфирии (ОПП), наследственной копропорфирии (НКП) и вариегатной порфирии (ВП), хотя НКП и ВП также могут быть связаны только с поражением кожи. Поздняя кожная порфирия (ПКП) — это печеночная кожная порфирия. В группу эритропоэтических кожных порфирий (ЭКП) входят распространенная и редкая Х-сцепленная форма эритропоэтической протопорфирии (ЭПП и ХСП), врожденная эритропоэтическая порфирия (ВЭП) и гепатоэритропоэтическая порфирия (ГЭП), которая является гомозиготной рецессивной формой ПКП [7] (рис. 1).
Красным кругом обозначен путь биосинтеза гема с аббревиатурами названий ферментов в красных прямоугольниках. Железо встраивается в порфириновое кольцо с помощью фермента феррохелатазы (FECH), образуя гем, который негативно регулирует ген ALAS-1 в гепатоцитах (чёрная пунктирная линия). Чёрная стрелка указывает на положительную обратную связь железа с геном ALAS-2 в эритроцитах. Каждому ферменту соответствует панель, на которой указаны соответствующие порфирии. Синими панелями обозначены кожные порфирии, а зелёными — острые порфирии. В фиолетовых полях мы указали питательные вещества (глюкоза), микроэлементы (витамины B6, C, D, E и бета-каротин) и минералы (железо), которые описаны в этом обзоре для каждой формы порфирии.
- Диета
Хотя дефицит ферментов при острых печеночных порфириях обычно передается по наследству, сам по себе дефицит ферментов не вызывает заболевание. Дополнительные факторы, которые приводят к критическому дефициту регуляторного пула гема в гепатоцитах, определяют проявления заболевания [8]. Более того, широко распространено мнение, что повышенное выведение АЛК и ПБК не обязательно связано с симптомами, хотя во время острого приступа выведение этих метаболитов еще больше увеличивается. Кроме того, у пациентов с симптоматической и бессимптомной формой ААР наблюдается заметное колебание суточной экскреции АЛК и ПБК.
Сообщалось о стабилизации уровня этих метаболитов в моче у пациентов с аутоиммунным заболеванием почек, которые придерживались диеты со сбалансированным содержанием белков, жиров и углеводов для поддержания веса [9]. Более того, тот же автор сообщил, что снижение калорийности рациона до 60–80 % и изокалорийная замена белка жиром или жиром вместе с углеводами были связаны с увеличением выведения обоих предшественников порфиринов. Учитывая заметное снижение экскреции ПБГ из-за добавления углеводов в рацион, они пришли к выводу, что колебания экскреции предшественников порфиринов связаны с потреблением белков и углеводов, а не с общей калорийностью как таковой.
Интересно, что, согласно имеющимся данным, увеличение потребления калорий отрицательно коррелирует с уровнем парагормона в моче у пациентов с аутоиммунным полигландулярным расстройством. Это позволяет предположить, что общее потребление энергии также влияет на биохимическую активность заболевания [10].
Недавно была проведена оценка питания пациентов с ВЗК и ВЗП с помощью валидированных опросников, которые включали в себя 24-часовой опрос в течение 7 дней [11]. Не было выявлено существенных различий в потреблении питательных веществ и структуре питания между пациентами с симптомами и бессимптомными носителями ВЗК [12]. Кроме того, не было выявлено различий в потреблении сахара, конфет или продуктов с медленным высвобождением углеводов между бессимптомными и пациентами с ВЗП [10]. Напротив, у пациентов с аутоиммунным полипозом было выявлено значительно более низкое потребление липидов, насыщенных жирных кислот (НЖК) и мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК), чем у контрольной группы [13]. Однако потребление энергии, белков, углеводов, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), холестерина и клетчатки в день было одинаковым в обеих группах [13].
Несмотря на это, сообщалось, что у пациентов с болезнью порфирии может наблюдаться гиперхолестеринемия, хотя и без атерогенного потенциала [14]. Чтобы улучшить результаты исследования диеты, было бы полезно использовать золотой стандарт — двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DEXA) для расчёта основного обмена и прямой подход в виде экспертной оценки питания [15]. Таким образом, изменения в рационе могут повлиять на выведение предшественников порфирина у пациентов с болезнью порфирии. Однако, особенно учитывая отсутствие токсичности у альфа-липоевой кислоты и пирролохинолинахиновой кислоты [16], не следует делать вывод о том, что изменения в рационе питания могут повлиять на клиническую картину заболевания.
- Глюкоза
Терапевтический эффект глюкозы у пациентов с острой порфирией хорошо изучен [17,18]. Углеводная нагрузка широко используется не только для лечения, но и для профилактики острого приступа. Более того, голодание является одним из провоцирующих факторов при острой порфирии[19]. Впервые было обнаружено, что добавление глюкозы в культуру гепатоцитов куриных эмбрионов и углеводная нагрузка у крыс вызывают дозозависимое нарушение лекарственно-индуцированной экспрессии фермента ALAS-1 [20,21].
Впоследствии Хандшин и др. выяснили, что PGC-1α (пероксисомный пролифератор-активируемый кофактор 1α), коактиватор транскрипции ядерных рецепторов и других факторов транскрипции, играет ключевую роль как в индукции порфирии голоданием, так и в облегчении симптомов при лечении глюкозой [22]. Используя мышей с дефицитом PGC-1α в печени и выделяя первичные гепатоциты, они продемонстрировали способность этого фактора значительно увеличивать выработку мРНК ALAS-1. Кроме того, авторы установили, что нагрузка глюкозой снижает уровень ALAS-1 через 30 минут после инъекции. Комбинация глюкозы и инсулина более эффективно подавляет вызванную голоданием индукцию PGC-1α и ALAS-1, что подтверждает гипотезу о том, что по крайней мере часть положительного эффекта глюкозы при ОПП обусловлена повышением уровня инсулина в плазме крови, вызванным глюкозой.
Индукция PGC-1α во время голодания происходит за счёт воздействия глюкагона на транскрипционный фактор, связывающий элемент ответа цАМФ (CREB), который напрямую связывается с промотором PGC-1α [23]. Также была описана прямая активация промотора ALAS-1 с помощью CREB [24]. Кроме того, было установлено, что инсулиновый путь с участием протеинкиназы B (Akt) в печени подавляет транскрипцию ALAS-1 [25]. Также известно, что активированный Akt, в свою очередь, фосфорилирует транскрипционный фактор FOXO1 (Forkhead box protein O1), нарушая его связь с PGC-1α [26,27]. Тогда считалось, что активация ALAS-1 с помощью PGC-1α происходит за счёт совместной активации FOXO1, который связывается с элементом инсулинового ответа в промоторе ALAS-1, и это взаимодействие может быть нарушено сигналами инсулина [28] (рис. 2).
Рисунок 2. Регуляция транскрипции ALAS-1 глюкагоном и инсулином.
Однако по этому вопросу были получены противоречивые данные. Исследование in vivo показало, что уровень глюкозы в сыворотке крови не изменился, но уровень инсулина натощак был выше, а уровень глюкагона — ниже у мышей с аутоиммунным полиглабуринозом, чем у мышей дикого типа [29]. Более того, опосредованная лекарственными препаратами индукция ALAS-1 значительно нарушает гормональный статус, регулирующий углеводный обмен, повышая уровень инсулина и снижая синтез, метаболизм и уровень глюкокортикоидов в плазме крови у животных [30]. Кроме того, тот факт, что у пациентов с аутоиммунным гемолизом и приобретённым сахарным диабетом 2-го типа больше не было симптомов аутоиммунного гемолиза, подтверждает защитную роль повышенного уровня глюкозы в крови [31]. Напротив, у пациентов с симптомами аутоиммунного гемолиза наблюдалось снижение выработки инсулина и уровня С-пептида в плазме крови, что было связано с повышенной активностью заболевания. Это указывает на то, что снижение поглощения глюкозы клетками может объяснять ускоренный синтез гема [32]. У пациентов с аутоиммунным полигландулярным расстройством и высоким уровнем ПГГ в моче уровень инсулина натощак ниже, а соотношение глюкозы и инсулина выше, чем у пациентов с низким уровнем ПГГ в моче [10].
В то же время скрининг сывороточных печеночных белков показал, что у значительного числа пациентов с АИП наблюдалось снижение уровня инсулиноподобного фактора роста 1 IGF-1, транстиретина (преальбумина) или обоих [33]. Благодаря своему структурному сходству с инсулином, IGF-1 взаимодействует с рецепторами инсулина и обладает инсулиноподобными эффектами. Кроме того, транстиретин и IGF-1 являются полезными маркерами для прогнозирования нутритивного статуса и, как известно, снижаются при воспалении или заболевании печени [34,35,36]. Таким образом, снижение уровней транстиретина и IGF-1 у пациентов с АИП может отражать метаболическое нарушение, ограниченное печенью, и / или наличие хронического воспаления печени. Более высокий уровень резистина у симптоматичных, чем у бессимптомных пациентов с АИП, и его положительная корреляция с уровнями лептина могут указывать на то, что воспаление, адипокины и гормоны, влияющие на инсулинорезистентность, могут быть вовлечены в более высокую активность заболевания [10]. Однако большинство биомаркеров воспаления и цитокинов не коррелировали с уровнями ALA, PBG или порфирина [32].
С другой стороны, ускоренная деградация белка, снижение скорости синтеза белков в печени, а также усиление катаболизма аминокислот и потеря азота могут быть вторичными по отношению к воспалительному заболеванию из-за повышенных метаболических потребностей [37]. Таким образом, изменение энергетического метаболизма в печени у пациентов с аутоиммунным гепатитом может способствовать индукции ALAS-1, что впоследствии ухудшает симптомы заболевания и способствует сохранению клинических проявлений. Также было обнаружено, что у реципиентов трансплантата печени от пациента с AIP развились симптомы AIP и повысились уровни PBG [38] и что трансплантация печени у пациентов с тяжелым AIP и VP нормализует экскрецию ALA и PBG [39,40], подтверждая важность печени в патофизиологии этого заболевания.
Активация PGC-1α происходит во время голодания и при высвобождении глюкагона, который связывается со своим рецептором (GLR), что приводит к последующему снижению уровня АТФ с помощью аденилатциклазы в цАМФ в цитозоле гепатоцитов. В свою очередь, это приводит к активации протеинкиназы А (PKA). В ядре гепатоцита активная форма PKA приводит к активации фактора транскрипции CREB, который связывается с активным сайтом CRE на промоторе гена PGC-1α. PGC-1α и FOXO-I связываются с инсулин-чувствительным элементом (IRE) на промоторе гена ALAS-1, индуцируя транскрипцию. Поступление глюкозы и последующая выработка инсулина, определяемые по мембранным инсулиновым рецепторам (IR), приводят к фосфорилированию FOXO-I под действием PI3K и AKTP. Фосфорилированный транскрипционный фактор FOXO перемещается в ядро, подавляя синергетическую активацию PGC-1α на промоторе ALAS-1.
- Железо
Железо относится к питательным и важнейшим микроэлементам, необходимым для переноса кислорода, передачи электронов, работы оксидазы и энергетического обмена. В основном железо поступает в организм с пищей. Железо содержится в относительно высокой концентрации в мясе, рыбе, злаках, бобовых, орехах, яичных желтках, тёмно-зелёных овощах, картофеле и обогащённых продуктах. Среднее потребление железа с пищей у взрослых составляет от 9,4 до 17,9 мг в день (у мужчин выше, чем у женщин), при этом средняя базальная потеря железа составляет 0,95–5,9 мг в день у мужчин и 1,34–7,4 мг в день у женщин. Данные о содержании железа в продуктах питания взяты из базы данных Европейского агентства по безопасности продуктов питания (EFSA) [41].
Железо играет ключевую роль в биосинтезе гема, а также в эритропоэтической кожной порфирии из-за положительной обратной связи между железом и ALAS2, первым ферментом в биосинтезе эритропоэтического гема. Кроме того, оно служит субстратом для фермента феррохелатазы на последнем этапе биосинтеза гема. У пациентов с эритропоэтической кожной порфирией и семейной порфирией с кожной порфирией может развиться дефицит железа [42]. Перегрузка железом наблюдается при первичном циррозе печени (у 90 % пациентов) [43,44] и хроническом активном гепатите (у всех пациентов) [45]. Наличие железа в печени у пациентов с первичным циррозом печени связано с мутациями гена гемохроматоза (HFE), вирусными инфекциями гепатита С (ВГС) и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Присутствие железа в печени приводит к образованию ингибитора UROD, уропорфирина, который был обнаружен в биоптатах печени пациентов с первичным циррозом печени [46].
Присутствие внутриклеточного железа также оказывает сильное влияние на окислительно-восстановительный статус клеток, приводя к повышению окислительного статуса у этих пациентов. Интересно, что исследование диетического вмешательства было проведено на группе, состоящей из 13 пациентов мужского пола с ПКТ, с целью уменьшения перегрузки железом. Пациентов оценивали по различным параметрам, включая уровень сывороточного железа, до и после трех недель овощно-фруктовой диеты, суточная калорийность которой составляла около 500 ккал / сут. Результаты показали значительное снижение уровня железа и ферритина после ограничения калорийности рациона [47]. Учитывая это, ограничение калорийности рациона можно использовать в дополнение к флеботомии (специальной терапии для снижения уровня порфиринов в крови), чтобы уменьшить перегрузку железом, как предлагается в последнем обзоре по порфириновым заболеваниям [48]. Необходимо провести дальнейшие исследования по снижению потребления продуктов, богатых железом.
Перегрузка железом у пациентов с КЭП обусловлена неэффективным эритропоэзом, который характеризует это заболевание, и гемотрансфузионной терапией. Диетическое ограничение железа у этих пациентов не было описано, поскольку большое количество этого минерала улучшается не диетой, а только хелатированием железа и кровопусканием [49,50].
Следует подчеркнуть, что не существует хорошо спланированных клинических исследований, которые могли бы установить роль добавок с железом для пациентов с ЭПП и ХЛП. Более того, хотя железо является субстратом для феррохелатазы (FECH), дефектного фермента при ЭПП, оно является лимитирующим субстратом при ХЛП, вызванном усилением функции ALAS2. Таким образом, реакция на пероральные добавки может различаться при двух формах протопорфирии. Сообщалось только об одном случае ХЛП, при котором заместительная терапия железом повысила концентрацию гемоглобина и снизила концентрацию протопорфирина IX (ППIX) и протопорфирина цинка (ZnPP). Следовательно, прием добавок с железом может быть полезен для пациентов с ХЛП и легкой микроцитарной анемией [51].
Что касается пигментной ксеродермии, то механизм развития дефицита железа до конца не изучен, а польза от приема препаратов железа вызывает споры [52], несмотря на убедительные доказательства того, что легкая анемия облегчает симптомы светочувствительности у пациентов с пигментной ксеродермией [53,54]. Поиск в литературе показал, что пероральный прием железа приводит к биохимическому (повышение уровня пероксидазы липоперекиси) и клиническому (усиление светочувствительности) ухудшению симптомов у пациентов с пигментной ксеродермией [55,56,57]. Напротив, библиографические исследования выявили два случая, когда при приёме препаратов железа наблюдалось снижение светочувствительности [58].
Таким образом, несмотря на результаты исследований in vitro, свидетельствующие об улучшении клинических симптомов при анемии, а также на отсутствие клинических испытаний, исключающих эффект плацебо, необходимо тщательно изучить этот спорный аспект у пациентов с протопорфирией, чтобы подобрать индивидуальную терапию. Важно отметить, что в шести клинических случаях, когда сообщалось о негативном влиянии железа, у пациентов также наблюдались незначительные нарушения в работе печени. Только изучение этих пациентов позволит разработать адекватную пероральную добавку с последующим контролем потребления с пищей этого важного микроэлемента.
- Витамины
5.1. Витамин B6
Витамин B6 (пиридоксин) — это водорастворимый витамин, который важен для нормального функционирования многих органов. Витамин B6 содержится в основном в продуктах животного происхождения (мясе, рыбе, субпродуктах и т. д.), а также в овощах (цельнозерновых продуктах, бобовых, масличных культурах и т. д.). Дефицит витамина B6 встречается довольно редко и связан с другими авитаминозами или гиповитаминозами [59] (Таблица 1). Он метаболизируется до пиридоксаль-5-фосфата (PLP), активной молекулы, которая служит коферментом для более чем 100 ферментативных реакций, включая выработку нейромедиаторов, метаболизм белков, глюкозы, липидов и аминокислот [60]. Кроме того, PLP непосредственно участвует в первом этапе синтеза гема в качестве кофактора фермента ALAS, скорость-лимитирующего фермента для образования альфа-липоевой кислоты [61].
Таблица 1. Характеристики витаминов.
| амины | Жирорастворимый | Растворимый в воде | Дефицит | Основные Продукты питания | Характеристики Нутрицевтиков |
| Витамин В6 | x | Редкий | Мясо, рыба, субпродукты, крупы, бобовые, масличные культуры. | · ⇒ Коэнзим для более чем 100 ферментативных реакций, включая метаболизм глюкозы
· ⇒ Участвует в первом этапе синтеза гема |
|
| Бета-каротин (провитамин А) | x | Сверхредкий (вероятность превышения выше) | В большинстве фруктов, злаков, масел, зелёных листовых овощей. | · ⇒ Антиоксидантные свойства
· ⇒ Фотозащита у здоровых людей · ⇒ Токсическая доза ≥ 20 мг/день |
|
| Витамин Е | x | Необычный | Орехи, семена растений, растительные масла. | · ⇒ Антиоксидантные свойства
· ⇒ Синергетическое действие с витамином С и глутатионредуктазой |
|
| Витамин С | x | Необычный | Свежие фрукты и овощи (их количество уменьшается при термической обработке и в зависимости от сезона). | · ⇒ Антиоксидантные свойства
· ⇒ Необходимый фактор в процессе деметилирования ДНК |
|
| витамин D | x | Обычный | Жирная рыба, рыбий жир, яичные желтки, грибы шиитаке, печень или субпродукты | · ⇒ Роль в формировании скелета,
· ⇒ Оптимальная концентрация в сыворотке крови для профилактики заболеваний костей — 30 нг/ |
У бессимптомного пациента с аутоиммунным гемолизом и высоким уровнем экскреции предшественников гема был вызван экспериментальный дефицит витамина B6 с помощью синтетической диеты и приёма дезоксипиридоксина, препарата-антагониста пиридоксина [62]. Авторы сообщили, что уровни альфа-липоевой кислоты и пиридоксин-зависимой глутаминовой кислоты значительно снизились при дефиците витамина B6 и снова повысились после приёма витамина B6 без других изменений в рационе. Интересно, что у пациентов с аутоиммунным гемолизом и висцеральным полипами был выявлен значительный дефицит витамина B6 в плазме и эритроцитах [63].
Кроме того, было обнаружено, что концентрация глицина в митохондриях, который является первым субстратом в биосинтезе гема, обратно пропорциональна потреблению витамина B6 [64]. В синтезе и катаболизме глицина участвуют различные PLP-зависимые ферменты, в том числе глицинтрансаминаза, которая катализирует превращение глиоксилата в глицин, предотвращая образование оксалатов [65]. У пациентов с АИП и ВП также наблюдался значительно повышенный уровень щавелевой кислоты (ЩК) в плазме и моче на фоне дефицита витамина B6 [63].
На основании косвенных данных Элдер и Менгель предположили, что чрезмерная потребность в витамине B6 и его использование в синтезе гема в митохондриях могут вызывать относительный внутриклеточный дефицит витамина B6 у пациентов с аутоиммунным гемолизом, снижая активность цитоплазматических PLP-зависимых ферментов [62]. Также сообщалось о повышенном уровне гомоцистеина у пациентов с аутоиммунным гемолизом, что позволяет предположить, что истощение запасов PLP из-за повышенной потребности в результате гиперактивности ALAS может также нарушать детоксикацию гомоцистеина [66].
Однако серьёзный дефицит витамина B6 не повлиял на индукцию ALAS-1 в печени голодающих животных, что свидетельствует о том, что гиперактивация ALAS-1 вряд ли приведёт к значительному снижению уровня липопротеинлипазы в плазме [67]. Таким образом, низкий уровень липопротеинлипазы в плазме, наблюдаемый у пациентов с болезнью Альцгеймера, вероятно, является результатом других факторов, а не повышения уровня фермента. Однако для установления связи с активностью заболевания необходимы дальнейшие обширные исследования.
5.2. β-Каротин
Β-каротин, более известный как провитамин А, является наиболее распространённым красновато-оранжевым растительным пигментом, который растворяется в жирах и хорошо усваивается в кишечнике. Предыдущие исследования показали, что пероральный приём β-каротина оказывает определённое влияние на здоровье человека благодаря своим антиоксидантным свойствам. Во многих исследованиях описывается роль β-каротина в фотозащите и его эффективность в предотвращении эритемы, вызванной ультрафиолетовым излучением, у здоровых людей [68] (Таблица 1).
Благодаря этим свойствам с 1970 по 2004 год β-каротин использовался для лечения кожной порфирии, особенно у пациентов с эруптивной порфирией [69,70,71]. Миндер и др. в 2009 году проанализировали большинство статей о β-каротине за период с 1972 по 1996 год и обобщили 16 исследований о пероральном приёме β-каротина [72]. Из них одно было рандомизированным контролируемым исследованием, а 15 — открытыми неконтролируемыми исследованиями, в том числе 12 ретроспективных отчётов о случаях заболевания. Во всех исследованиях критерии эффективности не были стандартизированы. Дозировка варьировалась от 100 до 300 мг в день для взрослых и от 30 до 90 мг в день для детей, не считая обычного приёма пищи. Авторы пришли к выводу, что результаты сильно противоречат друг другу, а эффективность обратно пропорциональна качеству исследования.
Пероральный приём препарата Lumitene™ (β-каротин) (120–180 мг в день) использовался для повышения устойчивости к солнечному свету при пигментной ксеродерме, но имеющихся данных недостаточно, чтобы подтвердить эффективность такого лечения [73,74,75]. Кроме того, в литературе сообщалось об экспериментах с куриными яйцами, подвергнутыми воздействию PPIX, облучению ультрафиолетом A (UVA) и обработке β-каротином или меланином. Яйца, обработанные β-каротином, показали в четыре раза более высокую смертность по сравнению с яйцами, обработанными меланином, что свидетельствует о недостаточной эффективности β-каротина [76]. В заключение отметим, что нет никаких научных доказательств эффективности β-каротина при лечении пациентов с пигментным ретинитом и пигментным ретинопатическим хориоретинитом, хотя в некоторых отчётах о клинических случаях сообщалось об улучшении светочувствительности при приёме высоких доз β-каротина.
Было также описано снижение содержания каротиноидов в сыворотке крови пациентов с ПХТ, демонстрирующее, что повышенное использование этих молекул происходит при этой форме порфирии [77]. PCT характеризуется высоким уровнем выработки порфиринов и перегрузкой железом, которые ответственны за синергический эффект при внутриклеточном окислительном повреждении. Таким образом, истощение запасов антиоксидантных жирорастворимых молекул подтверждает гипотезу о том, что благотворное действие β-каротина может включать подавление синглетного кислорода или свободных радикалов.
Несмотря на то, что применение β-каротина уже давно используется в качестве возможного метода лечения, у этого питательного вещества есть недостатки. В 2012 году Европейское агентство по безопасности продуктов питания (EFSA) опубликовало систематический обзор литературы и метаанализ о пользе и токсичности β-каротина в качестве пищевой добавки [78]. Анализ показал, что девять рандомизированных контролируемых исследований продемонстрировали повышенный риск развития рака лёгких и желудка, особенно у курильщиков и работников асбестовой промышленности, при приёме дозы ≥ 20 мг/день. Таким образом, эксперты EFSA пришли к выводу, что для безопасного применения доза не должна превышать 25 мг / сут для человека.
Учитывая это, дозы β-каротина, используемые пациентами с EPP, XLP и PCT, то есть от 100 до 300 мг в день, могут быть опасны для здоровья человека. Более того, последние научные данные подтверждают, что одна добавка не так эффективна, как сочетание и взаимодействие нескольких нутрицевтиков-антиоксидантов в рамках сбалансированной диеты [79].
5.3. Витамин Е
Витамин Е, или альфа-токоферол, — это жирорастворимый витамин с антиоксидантными свойствами, тесно связанный с витамином С и глутатионредуктазой (ГР). В частности, витамин С восстанавливает восстановленную форму витамина Е, которая с помощью ГР преобразует окисленную форму глутатиона (GSSG) в его восстановленную форму (GSH), необходимую для восстановления супероксид-аниона (O2•−) и окислительного баланса [79]. Растения естественным образом синтезируют витамин Е, который содержится в орехах, семенах и растительных маслах. Для усвоения витамина Е необходимо наличие жиров [80] (Таблица 1).
Хроническое накопление промежуточных продуктов распада гема в эритроцитах, печени и других типах клеток может привести к повреждению клеток из-за их способности вырабатывать свободные радикалы и активировать кислород, что приводит к окислительному стрессу [81,82].
Антиоксидантная защита и окислительный стресс были изучены при некоторых типах порфирии. У пациентов с ПХТ были описаны сниженные уровни витаминов-антиоксидантов в плазме крови и повышенные маркеры окислительного повреждения [77,83]. Более того, сообщалось о значительном снижении активности антиоксидантного фермента каталазы (CAT) и GR в нейтрофилах пациентов с ВП с повышенным уровнем малонового диальдегида (MDA) в плазме крови, маркера перекисного окисления липидов [84]. Напротив, у пациентов с АИП не было обнаружено различий в уровне витаминов-антиоксидантов или маркеров окислительного повреждения [85].
В свете этих данных можно легко объяснить эффективность добавок с витамином Е для пациентов с кожной порфирией. Кроме того, витамин Е способен взаимодействовать с ферментом уропорфириногендекарбоксилазой, участвующим в процессе кожной порфирии, и повышать его активность. У пациентов, принимавших альфа-токоферол (1 г в день) в течение месяца, уровень порфиринов в моче был ниже, чем у пациентов, не принимавших препарат [86]. Секели Э. и др. Было проведено рандомизированное контролируемое исследование с участием 23 пациентов с порфирией, получавших 200 мг/день ацетата альфа-токоферола в сочетании с флеботомией в течение восьми недель. Исследование показало снижение уровня порфиринов и увеличение продолжительности пребывания на солнце [87]. В обоих исследованиях не проводилось измерение параметров, связанных с окислительным стрессом, после приема добавок.
Также было проведено двойное слепое перекрестное исследование с участием женщин, страдающих ВП. Прием добавок с витамином Е (50 мг в день) и витамином С (150 мг в день) в течение шести месяцев снижал уровень окислительного стресса за счет уменьшения количества малонового диальдегида в плазме крови и повышал активность каталазы и глутатионредуктазы в эритроцитах. Однако прием добавок не оказывал влияния на маркеры окислительного повреждения или активность антиоксидантных ферментов в нейтрофилах [84]. Напротив, лечение антиоксидантами не дало положительных результатов у пациентов с АИП. Как показали биохимические и клинические исследования, применение антиоксидантов не повлияло ни на частоту порфирических кризов, ни на тяжесть приступов [88].
Сообщалось, что уровень витамина Е в сыворотке крови у пациентов с ПКТ был значительно ниже, чем у здоровой контрольной группы, особенно у пациентов с повреждением печени [89]. Более низкие уровни витамина Е были также выявлены в сыворотке крови пациентов с ЭПП, и было замечено, что витамин ингибировал фотогемолиз эритроцитов in vitro [90,91]. После этого открытия было опубликовано только одно сообщение о лечении витамином Е у 27-летнего мужчины из EPP с циррозом печени. После введения витамина Е концентрация протопорфирина в эритроцитах значительно снизилась, а показатели функции печени улучшились, хотя убедительных доказательств его роли у пациентов с энтеропатией, связанной с приёмом парацетамола, нет [92].
Общепризнано, что пищевые добавки в сочетании со сбалансированным и здоровым питанием могут способствовать улучшению общего состояния здоровья пациентов с хроническими заболеваниями [68,79]. Считается, что пациенты с порфирией, витилиго и эритематозной порфирией могут принимать эти добавки, чтобы повысить свой антиоксидантный потенциал и справиться с окислительным стрессом, вызванным хроническим накоплением порфиринов.
5.4. Витамин С
Витамин С в плазме крови находится в восстановленной форме в виде аскорбиновой кислоты. Аскорбиновая кислота — важнейшее питательное вещество, обладающее мощными восстановительными свойствами. Она содержится в свежих фруктах, а не в приготовленных овощах, и её процентное содержание зависит от сезона [93]. Она может вступать в реакцию с супероксидом, перекисью водорода, гипохлоритом, гидроксильными и пероксильными радикалами, а также с синглетным кислородом [94]. Научные данные свидетельствуют о том, что витамин С необходим для процесса деметилирования ДНК [79] (Таблица 1).
Боффа и др. (1996) исследовали фотопротекторный эффект витамина С у 12 пациентов с пигментным ретинитом в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного перекрёстного исследования. Они обнаружили, что витамин С не оказывает существенного влияния на переносимость солнечного света [95]. Однако у пациентов с пигментным ретинитом было выявлено окислительное повреждение с изменением статуса перекисного окисления липидов, не связанное напрямую с воздействием солнечного света [96]. Что касается других антиоксидантных веществ, то дополнительный приём витамина С также может улучшить окислительный статус и положительно сказаться на общем состоянии здоровья.
Кроме того, было высказано предположение, что дефицит витамина С может способствовать развитию порфирии [97]. Несколько исследований показали очень низкий уровень аскорбиновой кислоты в плазме крови у пациентов с активной порфирией, что позволяет предположить, что истощение запасов этой молекулы может быть связано с высоким уровнем внутриклеточного окислительного стресса, вызванного порфиринами и накоплением железа у таких пациентов [98,99,100]. Кроме того, дефицит витамина С у пациентов с постковидным синдромом можно объяснить недавним открытием: это мощное нутригенетическое соединение, способное превращать трёхвалентное железо (Fe3+) в двухвалентное железо (Fe2+), делая его доступным для каталитического центра фермента транслокации 10-11 (TET). Ферменты TET играют важную роль в деметилировании ДНК и активации генов, в том числе генов антиоксидантного пути Nrf2. Приём витамина С, возможно, поможет этим пациентам улучшить работу антиоксидантной системы [101].
5.5. Витамин D
Это жирорастворимый витамин, который играет ключевую роль в формировании скелета, а также в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями, раком, болезнями центральной нервной системы, репродуктивными заболеваниями, инфекциями, аутоиммунными и дерматологическими расстройствами [102]. Витамин D в биологически неактивной форме содержится в небольшом количестве натуральных продуктов, таких как жирная рыба, рыбий жир, яичные желтки, грибы шиитаке, печень или субпродукты [103]. Первый шаг к получению активной формы витамина D, 25-гидроксивитамина D 25-OH (D), происходит в клетках эпидермиса кожи после ультрафиолетового облучения [104]. Для общего состояния здоровья оптимальная концентрация 25-OH (D) в сыворотке крови должна превышать 30 нг / мл, принимая во внимание различия в летний сезон. Хорошо известно, что более низкая широта и большее количество солнечных дней связаны с меньшим риском дефицита витамина D [105,106,107] (Таблица 1).
В период с января по июль 2008 года уровни витамина D были проанализированы у 201 пациента с EPP в неконтролируемом исследовании. Уровень 25-OH (D) в сыворотке крови составил 18,32 нг/мл. Летом наблюдалось небольшое увеличение, но недостаточное для достижения нормального значения у 91% пациентов, рассматривающих 30 нг / мЛ в качестве минимального порога [108]. О таком же дефиците сообщалось в период с июня по ноябрь 2007 года в ходе поперечного исследования с участием 48 пациентов с эпилепсиями в Нидерландах [109].
В 2014 году продольное контролируемое проспективное когортное исследование с участием 53 пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом в Великобритании и 109 человек из контрольной группы, проживающих на той же широте, подтвердило недостаток 25-OH (D). В частности, в летний сезон у 18 % участников контрольной группы и у 47 % пациентов с идиопатическим лёгочным фиброзом был выявлен низкий уровень витамина D [110]. Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) была измерена у 54 пациентов в ходе двух исследований, которые подтвердили распространённость остеопороза и остеопении у пациентов с эпилепсией [111,112].
Основываясь на этих наблюдениях и функциональной роли витамина D в профилактике многих заболеваний, мы рекомендуем принимать витамин D в активной форме холекальциферола для предотвращения дефицита витамина D из-за избегания пребывания на солнце у пациентов с кожной порфирией. Рекомендуемая суточная доза в младенческом возрасте составляет 400 МЕ/день; однако после 1 года рекомендуемая суточная доза составляет 600 МЕ/день, а после 71 года — 800 МЕ/день [113]
- Другие микроэлементы и минералы
Биосинтез гема также зависит от микроэлементов, необходимых для выработки сукцинил-КоА для цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот), к которым относятся биотин, липоевая кислота и пантотеновая кислота. Биотин выполняет функцию простетической группы в четырёх биотин-зависимых карбоксилазах, включая пропионил-КоА-карбоксилазу, которая вырабатывает сукцинил-КоА. Дефицит биотина снижает активность этого фермента и приводит к выработке метилкротонил-КоА, который вступает в реакцию с глицином [114]. Таким образом, дефицит биотина приводит к истощению запасов как сукцинил-КоА в митохондриях, так и глицина, необходимого для синтеза гема.
Пантотеновая кислота является предшественником кофермента А (КоА) и важна для выработки ацетил-КоА. Липоевая кислота является кофактором для митохондриальных ферментов пируватдегидрогеназы (ПДГ) и α-кетоглутаратдегидрогеназы (αКГДГ), которые вырабатывают ацетил-КоА и сукцинил-КоА соответственно [115]. Дефицит любого из этих веществ может привести к снижению биосинтеза гема по механизму, аналогичному тому, который возникает при дефиците биотина.
Рибофлавин (ФАД) необходим для фермента протопорфириногеноксидазы (PPOX), который катализирует образование протопорфирина IX, а цинк присутствует в δ-аминолевулинатдегидратазе (ALAD). Дефицит цинка, вызванный инактивацией ALAD, приводит к значительному высвобождению окислителей, что влечёт за собой серьёзные окислительные повреждения ДНК [116]. Наконец, медь играет важную роль в синтезе гема, стимулируя активность ферритина и снижая Km для железа [117]. Наконец, дефицит меди увеличивает всасывание железа из пищи [118]
- Выводы
В заключение отметим, что рацион питания пациентов с порфирией соответствует современным тенденциям в диетологии. Как правило, пациентам с порфирией не требуется соблюдать специальную диету, а рекомендации основаны на общепринятых принципах питания для населения в целом. Однако пациентам с АХП настоятельно рекомендуется употреблять большое количество углеводов в рамках сбалансированной диеты, обеспечивающей поступление всех необходимых питательных веществ. Хотя дефицит железа может нарушить синтез гема, принимать добавки с железом не рекомендуется, поскольку его избыток может быть вреден при некоторых видах порфирии. Достаточное потребление антиоксидантов должно быть частью сбалансированной диеты в дополнение к приему антиоксидантных добавок, которые помогают снизить окислительный стресс и повреждение клеток. Кроме того, пациентам с порфирией и кожными проявлениями заболевания следует принимать добавки с витамином D. Однако рекомендации по питанию для таких пациентов до сих пор соблюдаются плохо. Необходимо преобразовать эти рекомендации в практические указания, чтобы разработать индивидуальное питание для каждой формы порфирии [119] (рис. 1). Насколько нам известно, эта статья представляет собой первую попытку дать широкий обзор метаболических и пищевых аспектов этих редких заболеваний.
Авторский вклад
Э. Д. П. и Ф. Г. участвовали в написании рукописи, подготовке иллюстраций, прочитали и одобрили окончательный вариант. Все авторы прочитали опубликованную версию рукописи и согласились с ней.
Сокращения
| АЛА | 5-Аминолевулиновая кислота |
| АДП | Порфирия, вызванная дефицитом дегидратазы АЛК |
| АХП | Острая печеночная порфирия |
| AIP | Острая перемежающаяся порфирия |
| aKGDH | α-Кетоглутаратдегидрогеназа |
| AKT | Протеинкиназа B |
| ALAD | 5-аминолевулинатдегидратаза |
| УВЫ-1 | 5-аминолевулинатсинтаза 1 |
| УВЫ-2 | 5-аминолевулинатсинтаза 2 |
| БМД | Минеральная плотность костной ткани |
| КОШКА | Фермент-антиоксидант каталаза |
| CEP | Врождённая эритропоэтическая порфирия |
| КРЕБ | Фактор, связывающий рецепторный элемент cAMP |
| ДЕКСА | Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия |
| ECP | Эритропоэтическая кожная порфирия |
| EFSA | Европейское управление по безопасности пищевых продуктов |
| ЭПП | Эритропоэтическая протопорфирия |
| ПРИЧУДА | Рибофлавин |
| ФЕХ | Феррохелатезе |
| ФОКСО 1 | Белок O1 из коробки Forkhead |
| ГЛР | Рецептор глюкагона |
| ГР | Глутатионредуктаза |
| GSH | Глутатион |
| GSSG | Дисульфид глутатиона |
| HCP | Наследственная копропорфирия |
| ВГС | Вирус гепатита С |
| HEP | Гепатоэритропоэтическая порфирия |
| ЖИЗНЬ | Гемохроматоз |
| ВИЧ | Вирус иммунодефицита человека |
| ИФР-1 | Инсулиноподобный фактор роста 1 |
| ГНЕВ | Элемент, чувствительный к инсулину |
| Налоговое управление США | Рецепторы к инсулину |
| МДА | Малоновый диальдегид |
| МУФА | Мононенасыщенные жирные кислоты |
| ОА | Щавелевая кислота |
| 25-OH (D) | 25-гидроксивитамин D |
| PBG | Порфобилиноген |
| PCT | Поздняя кожная порфирия |
| PGC-1α | Пероксисомный пролифератор-активированный кофактор 1α |
| ДОКТОР философии | Пируватдегидрогеназа |
| PI3K | Фосфоинозитид-3-киназы |
| ПКА | Протеинкиназа А |
| PLP | Пиридоксаль-5-фосфат |
| PPIX | Протопорфирин IX |
| ОСПА | Протопорфириногеноксидаза |
| ПНЖК | Полиненасыщенные жирные кислоты |
| SFA | Насыщенные жирные кислоты |
| Вице — президент | Пестролистная порфирия |
| ZnPP | Протопорфирин цинка |
| XLP | Х-сцепленная протопорфирия |