Острая порфирия у женщин

Фрагмент Докторской диссертации Катрин Бауманн. Хельсинкский университет (Helsingin yliopisto) 2025 год.

Диссертация посвящена исследованию течения острой порфирии у женщин. Так как именно женщины являются наиболее частыми пациентами, которые сталкиваются с этой редкой болезнью. 

Острая порфирия у женщин

Аннотация

Острые порфирии — это редкие наследственные метаболические заболевания, возникающие вследствие частичного дефицита активности специфических ферментов, необходимых для синтеза гема. Три из четырех типов острых порфирий наследуются по аутосомно-доминантному типу, однако пенетрантность у них неполная и варьируется из-за модифицирующих факторов, таких как другие гены, пол, возраст и влияние окружающей среды.

Мы провели оценку пациентов мужского и женского пола и их родственников из финских семей, сосредоточившись на пенетрантности у пациенток, поскольку большинство симптомных лиц — женщины. Средняя пенетрантность острых симптомов составила 35% в семьях с острой перемежающейся порфирией (Acute Intermittent Porphyria, AIP) и 40% в семьях с варигатной порфирией (Variegate Porphyria, VP). Как в семьях с VP, так и с AIP пенетрантность была выше среди женщин. Наблюдались значительные различия в пенетрантности между семьями, даже среди носителей одной и той же патогенной мутации. Пациентки с AIP страдают чаще и тяжелее, чем мужчины.

Большинство тяжелых атак в Финляндии были зарегистрированы до 1980-х годов, и частота атак снизилась, особенно среди пациентов с AIP, с 2,6 в год в 1960-х до 0,4 в год в 2019 году. Мы установили, что распространенными провоцирующими факторами атак у пациенток в настоящее время являются потеря веса и изменения уровня половых гормонов. Стабилизация выработки стероидов яичников с помощью комбинированных гормональных контрацептивов или аналогов гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) оказалась эффективной в профилактике тяжелых атак, связанных с менструальным циклом.

Симптомы впервые манифестировали в среднем в возрасте 24 лет у женщин, приводя к первой госпитализации в среднем в 27 лет. Примечательно, что у 38% обследованных женщин симптомы появились в возрасте 20 лет или младше. Симптомы, как правило, сохранялись или часто рецидивировали в течение примерно 5 лет при отсутствии профилактического лечения. Риск развития симптомов снижается после 35 лет, хотя перименопаузальные и связанные с беременностью гормональные изменения иногда провоцируют атаки.

Диагностическое подтверждение включает анализ мутаций и количественное определение уровня предшественников порфиринов, что имеет прогностическую ценность. Генетическое и консультирование по образу жизни приводит к снижению частоты острых атак, требующих госпитализации. Диагностика до появления симптомов имеет решающее значение для предотвращения или отсрочки манифестации заболевания. Пациенты предпочли, чтобы генетическое тестирование родственников первой степени родства проводилось до 14 лет, с консультированием врачом-специалистом. Даже у пациентов, часто госпитализировавшихся, диагностическая задержка составляла в среднем 2,4 года.

Повторяющиеся атаки (определяемые как возникающие в среднем 4 раза в год) приводят к социальным, психическим и физическим проблемам. Установлено, что самостоятельное купирование атак дома без обращения за медицинской консультацией встречается чаще, чем считалось ранее. Тяжелые атаки с острой энцефалопатией часто ассоциировались с данными нейровизуализации, характерными для синдрома задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome, PRES). Однако гаплотипы гена PEPT2, рассматриваемого в качестве потенциального гена-модификатора, не показали корреляции с острой энцефалопатией.

Лица с острой порфирией подвержены повышенному риску ряда долгосрочных осложнений. Хотя 22% финских пациенток умерли от первичного рака печени в период наблюдения, смертность от острых атак в Финляндии значительно снизилась с 1980 года. Это совпало с широкой доступностью анализа мутаций и терапии гемином, а также с уменьшением использования порфириногенных лекарственных средств в медицинской практике. Ожидаемая продолжительность жизни пациенток увеличилась более чем на 10 лет за период наблюдения и в настоящее время не отличается от таковой в общей популяции.

Обсуждение

Мы провели серию неконкуррентных проспективных исследований с элементами ретроспективного анализа. В наши исследуемые группы вошли хорошо документированные пациенты с острой порфирией (Acute Porphyria, AP), имеющие различный генетический профиль и значительный по продолжительности клинический период наблюдения. Учитывая редкость острой порфирии, количество пациентов в этих исследованиях было существенным, а клиническое наблюдение поддерживалось в течение многих лет.

Тот факт, что большинство симптомных пациентов с острой порфирией — женщины, пробудил наш интерес к изучению спектра клинических проявлений среди них и факторов, способствующих развитию атак. Генетическое тестирование выявило множество как бессимптомных, так и симптомных пациентов, а также симптомных пациентов, которые ранее не госпитализировались по поводу своих симптомов. Учет опыта и мнений пациентов был важен для обновления клинических стратегий лечения. Для удовлетворения этих потребностей был создан новый опросник.

Ограничением нашего исследования являлось то, что некоторые анализы проводились ретроспективно. Для надежного изучения такого редкого заболевания, как острая порфирия, набор пациентов должен был осуществляться в течение длительного периода времени. Длительность наблюдения варьировалась среди участников. Хотя период наблюдения для некоторых пациентов был коротким, у большинства он был долгим и всесторонним. Ответы некоторых пациентов могли быть подвержены влиянию систематической ошибки, связанной с припоминанием (recall bias), например, на вопросы о временных рамках циклических атак и менструальном цикле. Тогда как предыдущие исследования предполагали, что циклические атаки начинаются примерно за неделю до менструации (в лютеиновой фазе цикла), наше исследование показало, что в среднем начало приходится на три дня до менструации, с широким разбросом от 1 до 14 дней. Также возможно, что атаки в лютеиновой фазе иногда возникают не сразу после начала повышения уровня прогестерона. Более того, атаки, не требующие госпитализации, определялись в этих исследованиях на основе симптомов, без биохимического или сопутствующего клинического подтверждения.

Некоторые пациенты, включенные в Исследования III и IV, находились в других странах и получали лечение в сельских районах без доступа к тестированию на порфирию, что осложняло диагностику. Частое тестирование на порфирию не всегда было доступно в ходе исследований. В отличие от некоторых стран, в данных исследованиях уровни порфобилиногена (PBG) и δ-аминолевулиновой кислоты (ALA) не измерялись в соотношении с креатинином, что усложняло интерпретацию и сравнение результатов.

Общепринятое определение рецидивирующих острых атак — это частота четырех атак в год. Как правило, под этим подразумеваются атаки, потребовавшие госпитализации и подтвержденные клинически и биохимически. Однако в данных исследованиях, как это часто бывает в клинической практике, не представлялось возможным документировать все атаки биохимически.

В Исследовании IV, посвященном профилактике циклических атак, гормональная интервенция была начата у одной впервые диагностированной пациентки уже после всего одной атаки, потребовавшей госпитализации, поскольку симптомы были тяжелыми и атака явно была связана с менструальным циклом. Тем не менее, лечение у этой пациентки было оправдано, поскольку у нее в анамнезе были частые предыдущие циклические атаки, которые не привели к госпитализации. Таким образом, начало гормональной интервенции, которая часто имеет минимальные финансовые последствия и мало побочных эффектов, иногда клинически показано уже после менее чем четырех атак, требующих госпитализации. Более того, гормональные вмешательства обратимы и могут быть прекращены после оценки их эффективности в течение пробного периода в несколько месяцев.

Несколько исследований отмечали, что острая порфирия значительно влияет на качество жизни (КЖ) пациентов и может создавать финансовые трудности, особенно у лиц с частыми атаками¹⁰⁰,¹³⁸,³⁶. Другие исследования, посвященные КЖ пациентов с острой порфирией, использовали стандартизированные опросники. Учитывая уникальные особенности AP, мы разработали новый опросник, дополненный интервью с пациентами. Предыдущий обзор заключил, что ценность одних только опросников для изучения острой порфирии у женщин ограничена, и предложил добавить интервью со специалистом¹³⁹. Это дополнение стало сильной стороной нашего исследования.

Мы провели отдельные расчеты пенетрантности для пациентов женского и мужского пола, используя достаточно большую популяцию пациентов с острой порфирией и семей с приемлемо длительным периодом наблюдения. Расчеты пенетрантности также проводились отдельно для атак, потребовавших госпитализации, атак, леченных на дому, и возникновения кожных симптомов.

Предыдущие исследования показали, что пациентки с острой перемежающейся порфирией (AIP) страдают наиболее часто. Например, в когорте США 81% пациентов составляли женщины, как и 55% шведских пациентов с основной мутацией, найденной в этой стране⁹,¹⁰. Значительная вариабельность также наблюдалась в исследовании семей в Финляндии, что позволяет предположить, что на фенотип особенно влияют женский пол, неизвестные гены-модификаторы и экзогенные факторы, а не конкретный патогенный вариант¹⁷. Более ранние, более низкие оценки пенетрантности для некоторых вариантов и в крупных базах данных могли быть подвержены влиянию включения пациентов обоих полов, а также нераспознавания симптомов у всех носителей генетического варианта³,¹⁰,¹¹,¹⁶. Анализ ДНК усовершенствовался и стал более доступным, но количество вариантов с неизвестным клиническим значением (VUS) увеличилось, и это может влиять на оценки пенетрантности¹⁶,³⁰,³¹.

Определение острой атаки как требующей повышенной экскреции PBG и ALA и госпитализации⁴⁷ может способствовать занижению оценок пенетрантности, особенно при анализе данных медицинских карт, поскольку уровни PBG и ALA могли не измеряться, если в тот момент клинически не подозревалась AP¹⁴⁰,³⁶,³⁷. Наше исследование подчеркнуло, что у половины пациентов с острой перемежающейся порфирией, перенесших острые атаки, уровни PBG были повышены в ≥10 раз выше верхней границы нормы (ВГН) даже в ремиссии и увеличивались лишь в 2−4 раза во время атак по сравнению с их исходными уровнями в ремиссии. В современной практике диагноз острой атаки у пациентов с подтвержденной AP и стабильно высокой экскрецией PBG и ALA основывается на данных, сообщаемых пациентом, симптомов, типичных для атаки, и исключения других распространенных причин этих симптомов.

Распространенным предположением является то, что значимые атаки часто приводят к госпитализации¹². Данные нашей когорты позволяют предположить, что многие атаки не заканчиваются госпитализацией. Исследование симптомов, связанных с менструальным циклом, не рассматривало циклические проявления AP как острые атаки, что указывает на то, что атаки легкой и средней степени тяжести часто могут оставаться нераспознанными, приводя к занижению оценки пенетрантности⁶,¹⁸.

В нашей когорте диагностическая задержка была длительной, что согласуется с предыдущими оценками, достигавшими 15 лет у симптомных пациентов⁸⁵,¹⁰. Рецидивирующие атаки также часто оставались недиагностированными, хотя задержка была короче по сравнению с пациентами с единичными атаками. Это говорит о том, что многие клиницисты в Финляндии, как и в других странах, часто не распознают симптомы острой порфирии.

Предыдущие сообщения об острых атаках, сопровождавшихся PRES, описывали клинические находки, сходные с нашими, причем, как и ожидалось, большинство пациентов были женщинами¹⁴¹. В серии из восьми пациентов с острой энцефалопатией (AE)¹⁴² PRES был выявлен только в одном случае; в отличие от этого, в нашем исследовании PRES был обнаружен почти у половины пациентов с AE. Возможно, атаки у наших пациентов были более тяжелыми, или, учитывая острый обратимый характер PRES, применялась более своевременная визуализация с использованием оптимальных технологий. PRES — это неспецифическая рентгенологическая находка, возникающая вследствие обратимого вазогенного отека, и данные нейровизуализации во время атаки не отличались от таковых при PRES, вызванном другими причинами¹³⁷. Обнаружение PRES должно насторожить радиологов и других клиницистов и побудить их исключить AP.

Патогенез AP-индуцированного PRES, вероятно, является мультифакторным, но в значительной степени остается неизвестным. Клинически PRES представляет собой тяжелую форму энцефалопатии, связанной с атакой, с признаками, сходными с PRES, вызванным другими причинами. Головная боль была менее распространена среди наших пациентов с AP (25%) и в предыдущих сериях (13%) по сравнению с PRES, связанным с другими причинами (50%)¹³⁷,¹⁴¹. В нашем исследовании у двух пациенток с PRES состояние развилось в послеродовом периоде. Хотя PRES может возникать при эклампсии, сопутствующая гипонатриемия, дисфункция вегетативной нервной системы, периферическая нейропатия (PNP) и отсутствие протеинурии не были бы для нее характерны¹⁴³.

Гаплотипы гена PEPT2 не показали корреляции с острой энцефалопатией (AE) в нашей когорте. В отличие от предыдущих данных, связывающих его с поражением почек у пациентов с AP, гаплотип PEPT2*2/2 встречался реже среди пациентов с AE в нашей когорте, что позволяет предположить, что этот гаплотип, который может предрасполагать к нефротоксичности при AP, вероятно, играет второстепенную роль⁵⁵.

Острые симптомы проявляются преимущественно у женщин репродуктивного возраста с острой порфирией, редко возникают до полового созревания и снижаются после менопаузы, что указывает на значительное влияние эндогенных женских репродуктивных гормонов на проявления острой порфирии у женщин. Хотя атаки, связанные с менструальным циклом, широко известны, лишь в немногих исследованиях отдельно изучались женщины с целью оценки клинических проявлений, рецидивов, вариантов лечения и патогенеза. Наши наблюдения согласуются с данными по пациенткам с AP в Швеции⁶¹,⁹¹,⁴¹,¹⁸. Симптомы, о которых сообщали наши пациентки, совпадали с предыдущими данными: острые симптомы начинались в среднем в 25 лет, но с широкими индивидуальными вариациями.

Шведское исследование, сравнивавшее циклические симптомы острой порфирии (Acute Porphyria, AP) с симптомами предменструального синдрома (ПМС), отметило, что абдоминальная боль и боль в спине демонстрировали цикличность у пациенток с острой порфирией и встречались чаще по сравнению с общей популяцией: у 33,3% пациенток с AP против 4,7% в общей популяции¹⁸. В нашей когорте циклические симптомы острой порфирии у женщин, как правило, ослабевали в первый день менструального цикла, что согласуется с результатами предыдущих исследований по AP и менее характерно для первичной или других типов вторичной дисменореи¹⁴⁴.

Хронические симптомы острой порфирии у женщин в наших исследованиях встречались реже, чем сообщалось другими авторами, которые указывали на хронические симптомы у 20–70% пациентов⁶¹,¹⁴⁵. Это может быть связано с различными диагностическими критериями хронических симптомов, а также с экологическими и генетическими различиями, но также может являться следствием активного выявления и лечения циклических атак, что, возможно, предотвратило развитие хронических симптомов в нашем исследовании. Данные клинических испытаний показывают, что раннее и активное вмешательство обеспечивает наилучший исход у пациентов с частыми атаками⁹⁵. Требование наличия ≥4 атак в течение 12 месяцев до начала профилактического лечения может отсрочить получение терапевтической пользы и привести к худшим долгосрочным результатам.

В нашем исследовании гормональная интервенция начиналась уже после двух повторных циклических атак. Большинство пациенток достигли успешных результатов от гормонального лечения, которое хорошо переносилось независимо от тяжести предыдущих атак. В предыдущих исследованиях, посвященных лечению комбинированными гормональными контрацептивами (КОК, CHC), количество пациенток было небольшим. В шведском исследовании только одна из двенадцати пациенток сообщила об облегчении симптомов на фоне терапии КОК⁶¹. В немецком исследовании трое пациенток с рецидивирующими атаками были успешно пролечены с помощью КОК⁶³.

Зарегистрированные побочные эффекты у пациенток, получавших КОК, в нашей когорте встречались реже, чем в других исследованиях среди пациентов с острой порфирией или в общей популяции⁶³,¹²⁵,¹⁴⁶. В популяционном исследовании в Северной Швеции 25% пациенток с манифестной формой острой порфирии связывали обострение острых симптомов с приемом КОК, в то время как в финском исследовании такой эффект отметили только 4,5%⁶,⁶¹. В нашей когорте пациенток с тяжелым течением заболевания очевидная польза от купирования симптомов была оценена как превышающая любые недостатки лечения. Культурные различия также могут влиять на выбор лечения и на то, как пациенты сообщают о побочных эффектах. Согласно результатам нашего исследования, субоптимальный ответ в течение первых ~3 месяцев гормональной интервенции не должен автоматически приводить к отмене лечения, поскольку у некоторых пациенток ремиссия наступала после трех месяцев терапии.

Наш опыт позволяет предположить, что более молодые пациентки с менее тяжелыми циклическими атаками (CA) могут получить пользу от лечения КОК. Современные препараты КОК имеют более низкое содержание прогестагена и эстрогена и реже вызывают повреждение печени¹¹¹,¹⁴⁷. Многие пациентки с острой порфирией использовали гормональные контрацептивы без обострения симптомов⁶,⁶¹, следовательно, гормональная контрацепция не должна быть противопоказана при острой порфирии.

Аналоги гонадотропин-рилизинг гормона (аГнРГ) также, как подтвердили наши исследования, предотвращают циклические атаки (CA)⁸⁹,⁹¹,⁹². Лечение аналогами ГнРГ остается подходящим и обратимым вариантом, несмотря на опасения по поводу гипоэстрогенных побочных эффектов и потенциальной порфириногенности заместительной терапии (add-back therapy) в особенности с прогестагенами. В предыдущих исследованиях продолжительность лечения варьировала и в некоторых случаях составляла несколько лет. В нашем исследовании симптомы купировались в течение 6-месячного курса лечения, и более продолжительная терапия может не потребоваться. Шестимесячный режим лечения оказывает незначительное влияние на минеральную плотность костной ткани, если вообще оказывает. Хотя гивосиран доказал свою эффективность, аналоги ГнРГ по-прежнему предлагают потенциально менее затратный вариант лечения циклических атак (CA).

Не все пациенты в нашем исследовании ответили на гормональную интервенцию, что согласуется с предыдущими данными⁹¹. Даже если в ходе лечения достигается ановуляторное состояние, другие нераспознанные порфириногенные факторы могут сохраняться. Выдвигается предположение, что длительная стимуляция синтеза гема, по-видимому, приводит к порочному кругу постоянно высоких уровней PBG и ALA и развитию хронической нейропатии. В нашем исследовании у пациенток с CA часто отмечался низко-нормальный ИМТ, что указывает на добровольные пищевые ограничения, которые иногда приводят к нарушениям менструального цикла и, возможно, способствуют подверженности атакам. На фоне гормонального лечения часто отмечалось повышение ИМТ, что потенциально снижает долгосрочный риск атак.

Основываясь на наших выводах, пациенты с диагнозом острая порфирия, установленным до появления симптомов, имеют значительно более низкий риск развития острых симптомов по сравнению с пациентами, диагноз которым был поставлен после манифестации. Это говорит о преимуществе раннего генетического тестирования родственников из группы риска. Генетическое консультирование опытными специалистами и оценка анамнеза пациента и биохимической активности острой порфирии важны, поскольку это позволяет выявить лиц с более высоким риском развития атак⁸⁴.

Из-за мутации-основателя риск острой порфирии у женщин и первичного рака печени (PLC) в Швеции выше по сравнению с другими странами¹⁰⁷,¹⁰⁸. Количество смертей, связанных с PLC, в нашей финской когорте было удивительно высоким. Наблюдалось драматическое снижение смертности от атак благодаря меньшему использованию порфириногенных препаратов и доступности терапии гемином²³,²⁴. Кроме того, в нашем исследовании отмечено снижение частоты атак, приводящих к госпитализации, среди пациенток с ОПП (AIP).

В заключение, данное исследование предоставило ценные сведения о естественном течении острой порфирии у пациенток, подчеркнув важность ранней диагностики, персонализированного медицинского сопровождения и гендерно-ориентированных стратегий ведения.

Будущие исследования должны быть направлены на выявление факторов, модифицирующих пенетрантность острой порфирии. Понимание того, почему у одних носителей в одной и той же семье возникают острые атаки, а у других нет, может дать ключевое представление о патофизиологии острой порфирии. Кроме того, изучение потенциальных фармакогенетических факторов, которые могут влиять на фенотип, может привести к более индивидуальным подходам к лечению.

Взаимосвязь между стероидными гормонами яичников и тем, как изменяется метаболизм печени во время нормального менструального цикла как у здоровых лиц, так и у пациентов с острой порфирией, требует дальнейшего изучения. Понимание того, как половые гормоны изменяют проявления острой порфирии у пациентов мужского пола, также может дать более полную картину заболевания и его гендерных различий.

Заключения (Выводы)

1. Пенетрантность острой порфирии у пациенток женского пола в Финляндии была значительной, особенно среди пациенток с острой перемежающейся порфирией (AIP): острые приступы, потребовавшие госпитализации во взрослом возрасте, развились у 41% лиц с патогенной мутацией.
2. Выявлены значительные различия в пенетрантности между семьями, даже при наличии одного и того же патогенного варианта, что указывает на многофакторную природу индивидуального риска развития симптоматики.
3. На тяжесть и долгосрочное течение острой порфирии у женщин существенно влияют половые гормоны, которые могут воздействовать на печеночный биосинтез гема через механизмы, до конца не изученные.
4. Задержка диагностики AP в Финляндии остается длительной, особенно у пациентов с симптомами приступа, не требующими госпитализации. Это свидетельствует о сохраняющейся потребности в повышении осведомленности и расширении генетического тестирования в семьях с AP.
5. Генетический скрининг в семьях с AP доказал свою эффективность в снижении риска острых приступов, особенно среди ранее бессимптомных пациентов. Ранняя диагностика до клинической манифестации помогает пациентам оставаться бессимптомными благодаря избеганию провоцирующих факторов.
6. Генетический скрининг в семьях с AP должен проводиться до наступления пубертата, то есть на более раннем этапе, чем это принято в текущей практике, что также соответствует предпочтениям пациентов.
7. Частота приступов, приводящих к госпитализации, среди пациенток в Финляндии снизилась, однако распространенность приступов, не требующих госпитализации, остается высокой и продолжает негативно сказываться на состоянии здоровья и качестве жизни пациентов.
8. В настоящее время типичными провоцирующими факторами острых приступов у пациенток с AP в Финляндии являются потеря массы тела и гормональные изменения, связанные с менструальным циклом.
9. Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) был частой нейровизуализационной находкой при тяжелых приступах, сопровождавшихся острой энцефалопатией.
10. В нашей когорте пациентов гаплотип гена PEPT2 не показал корреляции с развитием острой энцефалопатии во время острых приступов AP.
11. Смертность непосредственно от острых приступов снизилась, начиная с 1980-х годов, однако первичный рак печени стал признанной частой причиной смерти среди пациенток с AP. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов с AP увеличилась более чем на 10 лет за период проведения этих исследований и в настоящее время не отличается от таковой в общей популяции.
12. Аналоги ГнРГ и комбинированные гормональные контрацептивы (КОК) продемонстрировали значительную эффективность у многих пациенток с частыми циклическими приступами. Нежелательные явления на фоне терапии аналогами ГнРГ и КОК встречались редко.

 

Острая порфирия у женщин. Выводы и рекомендации для российских врачей

1. ДИАГНОСТИКА И НАСТОРОЖЕННОСТЬ

• «Женская болезнь с ранним началом»: Острая перемежающаяся порфирия (ОПП, AIP) преимущественно манифестирует у женщин репродуктивного возраста. 38% пациенток отмечают первые симптомы в возрасте ≤20 лет. Средний возраст манифестации — 24 года, первая госпитазация — в 27 лет.

• Цикличность — ключевой симптом: У женщин атаки часто связаны с лютеиновой фазой менструального цикла (в среднем за 3 дня до менструации, диапазон 1-14 дней). Это важный дифференциально-диагностический признак.

• Снизьте порог подозрения: Диагностическая задержка даже при частых госпитализациях — в среднем 2,4 года. Атаки легкой и средней тяжести, купируемые дома, часто не распознаются. При необъяснимых абдоминальных, неврологических, психиатрических симптомах у молодых женщин исключайте порфирию.

• Досимптомная диагностика спасает жизни: Выявление мутации у родственников до манифестации резко снижает риск атак. Пациенты и автор рекомендуют проводить генетическое тестирование родственников 1-й степени родства в возрасте до 14 лет с обязательным консультированием специалиста.

2. ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА АТАК (НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫЙ РАЗДЕЛ)

• Гормональная профилактика — эффективна и должна назначаться рано: Стабилизация гормонального фона — краеугольный камень профилактики циклических атак у женщин.

  • Комбинированные оральные контрацептивы (КОК): Не являются противопоказанием при ОПП. Современные низкодозированные КОК — эффективный и безопасный вариант первой линии для молодых пациенток, особенно с менее тяжелыми циклическими атаками. Не стоит отменять препарат при отсутствии эффекта в первые 3 месяца — ремиссия может наступить позже.

  • Аналоги ГнРГ: Высокоэффективны при тяжелых, рефрактерных циклических атаках. Остаются важным и обратимым методом, особенно до широкой доступности гивосирана.

• Активное раннее вмешательство: Не ждите 4-х атак в год для начала профилактики. Гормональную интервенцию можно и нужно рассматривать уже после 2-х четко циклических атак, особенно если в анамнезе есть негоспитализированные эпизоды.

• Внимание к сопутствующим факторам: Потеря веса, низкий ИМТ — частые провокаторы атак. Нормализация питания — часть терапии.

3. ОСОБЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СИТУАЦИИ

• PRES (Синдром задней обратимой энцефалопатии): Тяжелые атаки с энцефалопатией часто сопровождаются картиной PRES на МРТ. Любой случай PRES, особенно у молодой женщины, требует исключения острой порфирии как причины. Гипонатриемия, вегетативная дисфункция и отсутствие протеинурии помогают дифференцировать от эклампсии.

• Риск первичного рака печени (ПРП): Повышен в разы. В финской когорте 22% пациенток умерли от ПРП. Это диктует необходимость пожизненного онконаблюдения (УЗИ печени и определение АФП не реже 1 раза в год) для всех пациентов с острой порфирией, особенно старше 50 лет.

• Беременность и перименопауза: Гормональные изменения в эти периоды могут провоцировать атаки, требуя особого наблюдения.

4. ПРОГНОЗ И НАБЛЮДЕНИЕ

• Смертность от атак резко снизилась благодаря гемину и отказу от порфириногенных препаратов. Продолжительность жизни пациенток, получающих современное лечение, не отличается от популяционной.

• Качество жизни: Частые атаки (≥4 в год) ведут к тяжелой социальной, физической и психической дезадаптации. Адекватная профилактика меняет прогноз.

• «Финский феномен» снижения атак: Автор связывает резкое снижение частоты атак с 1960-х по 2019 гг. с комплексом мер: массовая генодиагностика, просвещение пациентов, отказ от опасных препаратов, доступ к гемину и ранняя гормональная профилактика. Этот опыт применим в любой системе здравоохранения.

ГЛАВНЫЙ ПОСЫЛ ДЛЯ РОССИЙСКОГО ВРАЧА:

Острая порфирия у женщин — хроническое, но управляемое заболевание. Ключ к успеху — ранняя диагностика, просвещение пациента, агрессивная профилактика циклических атак гормональными средствами и пожизненное наблюдение для скрининга осложнений. Активный диалог с пациенткой и учет ее женского гормонального статуса — основа терапии.

Полная версия докторской диссертации: https://researchportal.helsinki.fi/en/publications/acute-porphyria-in-females/